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D级洁净区作为药品生产的全部过程中重要程度较低操作步骤的洁净区域，其空调系统的稳定运行直接决定洁净环境的合规性，是规避产品污染、交叉污染风险，保障药品质量的核心环节。空调系统首次验证作为确认系统能否持续满足GMP及生产的基本工艺要求的关键手段，需严格遵循相关法规标准，规范开展验证策划、实施与确认工作，确保验证过程可追溯、结果可靠，为后续日常运行与再验证奠定基础。本文结合现行法规条款，对D级洁净区空调系统首次验证的核心内容、验证周期确定及检测频次要求做专业阐述，为企业合规开展验证工作提供指引。
D级洁净区空调系统首次验证需严格遵循《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称“中国GMP”）及欧盟GMP附录1等相关法规要求，核心条款如下，为验证工作提供合规性支撑：
1. 中国GMP第四十八条明确规定：“应该依据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合标准要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。” 该条款明确了空调系统的配置要求及压差控制核心标准，是验证工作的核心依据之一。
2. 中国GMP附录《无菌药品》第七条、第八条、第九条明确：洁净区的设计一定要符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准；D级洁净区作为无菌药品生产的全部过程中重要程度较低操作步骤的洁净区，其空气悬浮粒子、微生物等指标需符合对应级别要求；应该依据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别，降低产品被微粒或微生物污染的风险。
3. 欧盟GMP附录1第4.32条规定：“应依规定的程序定期对洁净室和洁净空气设备做再确认。再确认应至少包括洁净室分级（总微粒浓度）、最终过滤器的完整性测试、风量测定、房间之间的压差确认、风速测试等内容；C级和D级区再确认的最长时间间隔为12个月。” 该条款虽针对再确认，但为首次验证的周期设定及项目确定提供了重要参考。
4. 此外，《GMP实施指南2010版·厂房设施与设备》《GB/T 16292-2010 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》《GB/T 16293-2010 医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》等标准，明确了验证项目的测试方法、合格标准，为首次验证的规范实施提供了技术支撑。
D级洁净区空调系统首次验证的周期确定，需结合法规要求、系统特性及生产的基本工艺需求，遵循“全方面覆盖、持续稳定”的原则，核心是通过多周期测试，确认系统在空载、负载等不同工况下均能稳定达到设定标准，周期划分及确定依据如下：
首次验证整体分为运行确认（OQ）和性能确认（PQ）两个核心阶段，两个阶段连续开展，无间隔周期，整体验证周期需完成所有项目的规定测试及结果确认，确保数据完整、结果合格。
1. 运行确认周期：运行确认旨在验证空调系统在空载状态下，能否稳定达到设计参数，控制管理系统灵敏可靠。结合法规要求及行业实践，运行确认设定为1个验证周期，周期时长为连续3天。确定依据为：中国GMP及相关指南未对运行确认周期作出明确的多周期要求，结合D级洁净区系统复杂度及风险等级，通过连续3天的空载测试，可充分验证系统风机运行、参数调控、气流组织等核心功能的稳定性；同时，用户明确要求“一次合格就行”，因此运行确认采用单周期验证，确保每个项目测试一次且合格，就可以完成运行确认。
2. 性能确认周期：性能确认旨在验证空调系统在模拟生产负荷或实际生产负荷下，能否持续稳定满足洁净环境要求，是验证的最终核心环节。结合法规要求、行业实践及客户的真实需求，性能确认采用“三静三动”的周期模式，即3个静态周期+3个动态周期，每个周期时长为1天，共计6天。确定依据如下：
（1） 中国GMP附录《无菌药品》第八条明确要求，洁净区需达到“静态”和“动态”的标准，静态是指生产设备安装完、未运行且无人员操作的环境，动态是指生产设备按预定工艺模式运行并有规定数量操作人员现场操作的状态，“三静三动”的模式可全面评估系统在不同环境状态下的性能稳定性。
（2） 欧盟GMP附录1及《GMP实施指南》均强调，性能确认需通过多周期测试，确认系统的持续稳定性，结合D级洁净区的风险等级，3个静态周期可充分验证系统在无生产干扰状态下的洁净度、微生物等指标稳定性，3个动态周期可模拟实际生产工况，验证系统在生产的全部过程中的适配性，确保满足生产需求。
（3） 行业实践中，“三静三动”是D级洁净区空调系统性能确认的主流模式，虽非法规强制要求，但可全方面覆盖系统运行的不同工况，降低环境失控风险，符合质量风险管理原则，与用户明确的“三静三动”要求一致。
需注意，首次验证过程中，若任一周期、任一项目测试不合格，需立即暂停验证，排查不合格原因（如过滤器泄漏、风量不足、参数调控异常等），采取纠正措施后重新开展该周期测试，直至合格后，方可进入下一阶段验证，确保验证结果的可靠性。
运行确认在空载状态下开展，核心测试项目包括风速、风量、换气次数、悬浮粒子、温湿度、压差、自净时间，结合法规要求、测试标准及用户“一次合格就行”的要求，每个项目每个周期的检测频次明确如下，确保测试数据可追溯、结果线. 风速：
运行确认所有项目均需在1个周期内完成检测，且一次合格，方可判定运行确认通过；若存在不合格项，需整改后重新检测，直至合格。
性能确认采用“三静三动”模式，即3个静态周期、3个动态周期，每个周期1天，在模拟生产负荷（或实际生产负荷）下开展，核心测试项目包括浮游菌、沉降菌、臭氧灭菌确认、微生物挑战性试验，每个项目每个周期的检测频次结合法规要求、测试标准及客户的真实需求明确如下：
按照《GB/T 16293-2010》标准布置取样点，每个洁净区至少设置3个取样点，每个取样点取样量不少于100L，每个静态周期、每个动态周期均检测1次。静态状态下，浮游菌≤15CFU/m³；动态状态下，结合生产的基本工艺风险评估确定合格标准（通常≤200CFU/m³），符合中国GMP附录《无菌药品》第十一条及行业标准要求。
采用沉降法，每个洁净区至少设置3个取样点，每个取样点放置1个培养皿（直径90mm），放置时间不少于30分钟，每个静态周期、每个动态周期均检测1次。静态状态下，沉降菌≤15CFU/皿；动态状态下，结合生产的基本工艺风险评估确定合格标准（通常≤200CFU/皿），与浮游菌检测形成互补，全面评估洁净区微生物污染风险。
每个静态周期、每个动态周期均开展1次，采用合适的挑战微生物（如枯草芽孢杆菌黑色变种孢子），在洁净区最不利位置做接种，模拟实际生产的全部过程中的微生物污染风险，灭菌后检测挑战微生物的存活情况，确认空调系统及消毒流程能够有效控制微生物污染，符合中国GMP关于微生物控制的核心要求，确定保证产品质量安全。
性能确认所有项目需在3个静态周期、3个动态周期内均检测合格，且数据无明显波动，方可判定性能确认通过；若任一周期、任一项目不合格，需排查原因并整改，重新开展该周期测试，直至所有周期、所有项目均合格。
综上，D级洁净区空调系统首次验证需严格遵循中国GMP、欧盟GMP及有关标准要求，科学确定验证周期，规范执行各项目检测频次，通过运行确认与性能确认的全流程验证，确认系统能够持续稳定提供符合标准要求的洁净环境。验证工作的核心是“合规、可追溯、可复现”，只有严格落实各项验证要求，才能有效规避环境污染风险，保障药品生产质量，为企业合规生产筑牢基础。
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